የሰባ ጉበትን ለማሻሻል የ GLP-1 peptides አራት ዋና መንገዶች

ከሜታቦሊዝም ጋር የተያያዘ የሰባ ጉበት በሽታ (MAFLD፣ ቀደም ሲል NAFLD በመባል የሚታወቀው) ቀላል የጉበት ስቴቶሲስ፣ አልኮሆል ያልሆነ steatohepatitis NASH፣ የጉበት ፋይብሮሲስ፣ ጉበት ሲርሆሲስ ተራማጅ ኮርስ ያጠቃልላል። ብዙ ቁጥር ያላቸው የቅድመ ክሊኒካዊ የእንስሳት ሙከራዎች እና በዓለም ዙሪያ ያሉ የሰዎች ክሊኒካዊ ሙከራዎች የተለያዩ የጂኤልፒ-1 ተቀባይ agonists (GLP-1RA) የጉበት ስብ ይዘትን ሊቀንሱ ፣ የጉበት እብጠትን ለማስታገስ እና የ collagen ፋይብሮሲስን ሂደት ሊያዘገዩ እንደሚችሉ አረጋግጠዋል። ይሁን እንጂ በጉበት ሴሎች ውስጥ የጂኤልፒ-1 ተቀባይ እጥረት በመኖሩ peptides በጉበት ላይ በቀጥታ ሊሠሩ አይችሉም, እና ሁሉም በማዕከላዊው የነርቭ ሥርዓት, በፓንጀሮ, በአንጀት እና በቫስኩላር በሽታ መከላከያዎች ላይ በሚገኙ አራት ገለልተኛ ቀጥተኛ ያልሆኑ መንገዶች ላይ ይመሰረታል. እያንዳንዱ መንገድ በተናጥል የሄፕታይተስ መከላከያ ውጤትን ሊያመጣ ይችላል ፣ እና የውጤቱ ክፍል በክብደት መቀነስ ላይ የተመካ አይደለም። የመጀመሪያው መንገድ የማዕከላዊው የነርቭ ሥርዓት መቆጣጠሪያ መንገድ (የክብደት መቀነስ እና የሊፕዲድ ቅነሳ ዋና መስመር) ሃይፖታላመስ እና የኋላ አንጎል የነርቭ ሴሎች ብዙ የ GLP-1 ተቀባይዎችን ይገልጻሉ። ከጂኤልፒ ፖሊፔፕታይድ መርፌ በኋላ መድኃኒቱ ተቀባይውን ከደም-አንጎል ጋር በማገናኘት ከደም ዝውውር ጋር ይጣመራል ፣ የምግብ ፍላጎትን እና የጨጓራ ​​​​ፈሳሽ ፍጥነትን በእጥፍ ይከላከላል እና ከምንጩ የሚገኘውን የካሎሪ እና የስብ ቅበላን ይቀንሳል። ክሊኒካዊ መረጃዎች እንደሚያረጋግጡት የሰውነት ክብደት 5% ያለማቋረጥ መቀነስ የጉበት ትራይግሊሪየስን በእጅጉ ሊቀንስ ይችላል። ከ 10% በላይ ክብደት መቀነስ የሄፕታይተስ ፊኛ እና የሎቡላር እብጠትን በእጅጉ ያሻሽላል። በተጨማሪም ማዕከላዊ GLP-1 ምልክት የአንጀት lipid ተፈጭቶ በ vagus ነርቭ በኩል ይቆጣጠራል, እና በአንጀት epithelial ሕዋሳት ውስጥ chylomicron ያለውን ልምምድ እና secretion ሊገታ ይችላል. ክሎሚክሮን ከሰው ልጅ ድህረ-ምግብ በኋላ የሚወጣውን ስብ ወደ ጉበት የሚያጓጉዝ ዋና ተሸካሚ ነው። ጂኤልፒ ፖሊፔፕታይድ በደም ውስጥ ያለውን የApoB48 (የአንጀት ፕሮቲን አመልካች ምልክት) በከፍተኛ ሁኔታ በመቀነስ የውጭ ቅባቶችን ወደ ጉበት ማጓጓዝን በእጅጉ ይቀንሳል። ይህ መንገድ በኢንሱሊን ለውጥ ላይ የተመካ አይደለም እና የሊፕዲድ-ዝቅተኛ ውጤትን ብቻውን ሊያሳካ ይችላል. ሁለተኛው መንገድ፡ የጣፊያ ሆርሞን ሚዛን መንገድ፣ ስልታዊ የኢንሱሊን መቋቋምን ማሻሻል ጂኤልፒ ፖሊፔፕታይድ በደሴቲቱ ቤታ ህዋሶች ላይ የሚሠራ ሲሆን የኢንሱሊን ፈሳሽ እንዲፈጠር ያደርጋል፣ ግሉካጎን ከአልፋ ህዋሶች እንዳይለቀቅ እና ከመጠን በላይ ውፍረት ባለው የጉበት ህመምተኞች ላይ የኢንሱሊን የመቋቋም አቅምን ያስተካክላል። ኢንሱሊን ከተነሳ በኋላ አዲፖዝ ቲሹን በደም ውስጥ ግሉኮስ እና ነፃ የሰባ አሲዶችን እንዲወስድ፣ ከቆዳ በታች ባለው ስብ ውስጥ ስብ እንዲያከማች እና ከፍተኛ መጠን ያለው የሊፕይድ መጠን ወደ ጉበት ውስጥ እንዳይገባ በማድረግ ትራይግሊሰርራይድ እንዲፈጥር ይመርጣል። በተመሳሳይ ጊዜ, ሆርሞን ሚዛን የጉበት lipid ልምምድ በእጥፍ ሊገታ ይችላል: በአንድ በኩል, ወደ ታች-ቁጥጥር Srebpf1 እና Fasn, የጉበት lipid ልምምድ ውስጥ ቁልፍ ጂኖች, እና ደ ኖቮ lipogenesis ከ ጉበት ይከላከላል; በአንፃሩ ደግሞ በጣም ዝቅተኛ የሆነ ውፍረት ያለው የሊፖፕሮቲንን ቪኤልዲኤልን ፈሳሽ ይቀንሳል፣የጉበት ውስጣዊ የሊፒድ ውጫዊ የደም ዝውውርን አስከፊ ክበብን ይቀንሳል፣የስብ ስብን ያለማቋረጥ ያባብሳል እና ከጉበት ውስጥ የሚገኘውን የስብ ክምችት ይቀንሳል። ሦስተኛው መንገድ፡- የደም ሥር ወሳጅ endothelial እና intrahepatic ተከላካይ ሕዋሳት ፀረ-ብግነት መንገድ (ከክብደት መቀነስ ገለልተኛ) ይህ መንገድ በቅርብ ዓመታት ውስጥ በጂኤልፒ የጉበት በሽታ ዘዴ ጥናት ውስጥ ትልቅ ስኬት ነው ፣ እና ክብደት ሳይቀንስ ሄፓታይተስ እና ፋይብሮሲስን ለማስታገስ ቁልፍ ነው። ጥናቱ በጉበት sinusoidal endothelial ሕዋሳት እና intrahepatic γδT ሕዋሳት ውስጥ ተግባራዊ GLP-1 ተቀባይ; የመዳፊት endothelial እና hematopoietic cell GLP-1 ጂኖች ከተለዩ በኋላ የ polypeptides ፀረ-ብግነት እና ፀረ-ፋይብሮሲስ ውጤቶች እንደ ሴልሜግራግሉታይድ በቀጥታ እና በከፍተኛ ሁኔታ ተዳክመዋል። ምንም እንኳን የሁለቱ አይጦች የክብደት መቀነስ በትክክል ተመሳሳይ ቢሆንም, የሙከራ ቡድን የጉበት ጉዳት መረጃ ጠቋሚ አሁንም በከፍተኛ ደረጃ ከፍ ያለ ነው. ከኢንዶቴልየም እና ከበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ተቀባይ ጋር ከተጣመሩ በኋላ peptides እንደ TNF-a, IL-6, CCL2 ያሉ ፕሮ-ኢንፌክሽን ሁኔታዎችን መቆጣጠር እና የሄፕታይተስ ማክሮፋጅ ሰርጎ መግባትን ይቀንሳል። በተመሳሳይ ጊዜ የሄፕታይተስ ስቴሌት ሴሎችን እንቅስቃሴ ይከለክላል ፣ እንደ ኮላጅን እና ፋይብሮኔክቲን ያሉ ፋይብሮቲክ ማትሪክስ ውህደትን ይቀንሳል ፣ እና የሰባ ጉበት ወደ ፋይብሮሲስ እና ሲሮሲስ እድገትን ያዘገያል ወይም ያግዳል። አራተኛ መንገድ: የአንጀት epithelial lymphocyte ደንብ መንገድ, ሥርዓታዊ ዝቅተኛ-ደረጃ መቆጣት አንጀት intraepithelial lymphocytes (IEL) ለማስታገስ የስርዓት GLP-1 ተቀባይ የመከላከል ሕዋሳት መካከል ከፍተኛ መግለጫ ነው. ጂኤልፒ ፖሊፔፕታይድ በአንጀት በሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ላይ ከሠራ በኋላ የተጎዳውን የአንጀት ግርዶሽ መጠገን፣ የአንጀት ኢንዶቶክሲን ፍሰትን እና ተላላፊ ምክንያቶችን ወደ ደም ዝውውሩ እንዲቀንስ እና ሥርዓታዊ ሥር የሰደደ የዝቅተኛ ደረጃ እብጠትን ይቀንሳል። ሥርዓታዊ እብጠት የጉበት lipotoxicity እና የጉበት ሕዋስ ጉዳትን ለማባባስ ጠቃሚ ማበረታቻ ነው። የተረጋጋ የአንጀት በሽታ ተከላካይ ማይክሮ ኤንቬንሽን በተዘዋዋሪ እና ያለማቋረጥ ሥር የሰደደ የጉበት ጉዳትን ሊቀንስ እና የአንጀት-ጉበት ሜታቦሊዝም ጥበቃን ዘንግ ይፈጥራል። አራቱ መንገዶች በጋራ የሚሰሩት የጂኤልፒ ፖሊፔፕታይድ አጠቃላይ የጉበት ጥበቃ ውጤት የጉበት ስብን ፣ ፀረ-ብግነት እና ፀረ-ፋይብሮሲስን በመቀነስ ላይ ነው ፣ይህም የሞዴሊንግ ዋና ዘዴ የምርምር አቅጣጫ እና በትላልቅ ላቦራቶሪዎች ውስጥ አዲስ የመድኃኒት ማጣሪያ ነው። የገጽ መቋረጥ## አንቀጽ 3 ክሊኒካዊ ትርጓሜ | ለ NASH አጠቃላይ የጂኤልፒ ፖሊፔፕቲድ ቴራፒ የተሟላ ክሊኒካዊ መረጃ ማጠቃለያ [አምድ፡ የሕክምና ምርምር እና ልማት ማጣቀሻ | ተዛማጅ ገበታ፡ ምንም ልዩ ክሊኒካዊ ገበታ የለም፣ የማይገባ ክሊኒካዊ የሙከራ ፍሰት ገበታ] አልኮሆል ያልሆነ ስቴቶሄፓታይተስ (NASH) በሰባ ጉበት በሽታ ሂደት ውስጥ ቁልፍ ደረጃ ነው፣ የጉበት ስብ ክምችት፣ እብጠት እና የጉበት ሴል መጎዳት በሶስት እጥፍ ባህሪያት። በማይመለስ ሁኔታ ወደ ጉበት ፋይብሮሲስ፣ ሲርሆሲስ እና ጉበት ካንሰር ለረጅም ጊዜ ያድጋል፣ በተመሳሳይ ጊዜ የልብና የደም ቧንቧ በሽታዎች እንደ myocardial infarction እና ሴሬብራል infarction ያሉ አደጋዎች በከፍተኛ ሁኔታ ይጨምራሉ። ለረጅም ጊዜ በዓለም ላይ ልዩ የተፈቀደ የ NASH ህክምና የተለየ መድሃኒት የለም, እና ከ II, III ትላልቅ የሰዎች ክሊኒካዊ ሙከራዎች በኋላ የ GLP-1 ተከታታይ የ polypeptides ብዛት, የጉበት ጥበቃን ውጤታማነት ሙሉ በሙሉ አረጋግጧል, የተለያዩ የዒላማ ፖሊፔፕቲዶች ክሊኒካዊ መግለጫዎች ግልጽ የሆኑ ልዩነቶች አሉ, የሚከተለው የገበያ ዋናው የ polypeptide አጠቃላይ ክሊኒካዊ መረጃ ነው. 1. Simaglutide (ለረጅም ጊዜ የሚሰራ ነጠላ ኢላማ GLP-1 polypeptide) ሲማግሉታይድ በአሁኑ ጊዜ በአለም ላይ ብቸኛው የጂኤልፒ ፖሊፔፕታይድ ለ NASH አመላካች ደረጃ III የተሟላ ክሊኒካዊ መረጃ ያለው ነው። በ 72-ሳምንት ኮር ሙከራ ውስጥ, 0.1mg, 0.2mg እና 0.4mg በየቀኑ በሶስት ቡድን ውስጥ ይሰጣሉ, እና በፕላሴቦ ቁጥጥር ቡድን ውስጥ ያለው የ NASH ሙሉ የመመለሻ መጠን 17% ብቻ ነበር. በከፍተኛ መጠን 0.4mg ቡድን ውስጥ ያሉ የ NASH መልሶ ማግኛ መጠን 59% ደርሷል ፣ ጉበት ትራይግላይሰሪድ ፣ ALT እና AST የጉበት ኢንዛይሞች በመጠን-ጥገኛ በሆነ መልኩ ቀንሰዋል እና የሰውነታቸው ክብደት በአማካይ በ 13% ቀንሷል። የማካካሻ የሲርሆሲስ NASH ባለባቸው ሰዎች የደረጃ II ሙከራዎች እንደሚያሳየው 2.4mg የselmegraglutide በሳምንት የደም ቅባቶችን እና የጉበት ኢንዛይሞችን ብቻ ይቀንሳል ነገር ግን የ NASH እብጠትን እና የፋይብሮሲስ መሻሻልን አላሳካም. በአሁኑ ጊዜ የ ESSENCE መጠነ ሰፊ ደረጃ III ክሊኒካዊ ሙከራ (NCT04822181) በዓለም ዙሪያ እየተካሄደ ነው, 1200 የሲርሆቲክ ያልሆኑ NASH በሽተኞችን ጨምሮ, የረጅም ጊዜ ክትትል የጉበት ከባድ የመጨረሻ ነጥቦችን እና የልብና የደም ሥር (cardiovascular) ክስተቶችን ለመገምገም እና የክትትል መረጃዎች በ NCT ውስጥ ለረጅም ጊዜ የሚሰሩ የጂኤልፒ ፖሊፔፕቲዲዶች ክሊኒካዊ አቀማመጥን በቀጥታ ይገልፃሉ. 2. Liraglutide (በቀን አንድ ጊዜ ነጠላ ዒላማ GLP-1 polypeptide) የጥንታዊው LEAN Phase II ክሊኒካዊ ሙከራ ለ Liraglutide የጉበት በሽታ ዋና መሠረት ሲሆን 23 ባዮፕሲ የተረጋገጠ NASH ታካሚዎች ለ 48 ሳምንታት በየቀኑ በ 1.8mg ተወስደዋል. የመጨረሻው ውጤት እንደሚያሳየው በሕክምናው ቡድን ውስጥ ከሚገኙት 9% ሰዎች መካከል ፋይብሮሲስ እድገት አላቸው, በፕላሴቦ ቁጥጥር ቡድን ውስጥ ከ 36% ጋር ሲነጻጸር. 39% ታካሚዎች የ NASH ሙሉ መፍትሄ አግኝተዋል እና የፋይብሮሲስ መበላሸት አላገኙም. የሊራግሉታይድ ክብደት መቀነስ ከ Smeglutide የበለጠ ደካማ ነው ፣ የጉበት ስብ ማሻሻያ ውጤቱ በትንሹ ዝቅተኛ ነው ፣ የበለጠ ጥቅም ላይ የሚውለው ለቀድሞ የሰባ ጉበት መሰረታዊ ሳይንሳዊ ምርምር ፣ የእንስሳት ሞዴል ሙከራዎች ፣ ተዛማጅ የ polypeptide ጥሬ ዕቃዎች ግዥ ፍላጎቶች በዩኒቨርሲቲው ላብራቶሪ ፣ CRO ኩባንያ ውስጥ ያተኮሩ ናቸው። 3. Tilpotide (GLP-1/GIP ድርብ ዒላማ ተባባሪ ፖሊፔፕታይድ) ቲልፖታይድ ሳምንታዊ ድርብ-ዒላማ ፖሊፔፕታይድ ነው፣ እሱም ሁለቱንም GLP-1 እና GIP ሜታቦሊዝም መንገዶችን በተመሳሳይ ጊዜ ያንቀሳቅሳል። የ SURPASS ተከታታይ የስኳር ህመምተኞች የኤምአርአይ የጉበት ምርመራዎች እንደሚያሳዩት መድሃኒቱ የጉበት ስብ እና የውስጥ አካላት ስብ ይዘትን በእጅጉ ይቀንሳል። የደረጃ II ክሊኒካዊ (NCT04166773) መረጃ በተለይ ለኤንኤሽ ህዝብ ብሩህ ነው፡ ከፍተኛ መጠን ባለው ቡድን ውስጥ ከሚገኙት 62.4 በመቶዎቹ ርእሶች NASH regression አግኝተዋል፣ ከግማሽ በላይ የሚሆኑት ታካሚዎች የጉበት ፋይብሮሲስን ቢያንስ በአንድ ደረጃ አሻሽለዋል፣ እና አጠቃላይ የሊፕቲድ-መቀነስ ፣ክብደት መቀነስ እና ፀረ-ኢንፌክሽን ከ GLP ጥሬ ዕቃዎች የተሻሉ ናቸው ። በፈጠራ የመድኃኒት ኢንተርፕራይዞች ክሊኒካዊ ደረጃ እድገት። 4. Dupeptide (GLP-1/GCG double target polypeptide) ከጂአይፒ ድርብ agonist የተለየ ነው፣ በተጨማሪም ግሉካጎን ተቀባይን ማግበር፣የጉበት ማይቶኮንድሪያን የሰባ አሲድ ኦክሳይድ ውጤታማነትን በቀጥታ ሊያሻሽል እና የአንድ ኢላማ GLP ፀረ-ፋይብሮሲስ ችሎታ ጉድለትን ይሸፍናል። የ54-ሳምንት የሰው ልጅ ደረጃ IIb ሙከራ እንደሚያሳየው በ 300μግ የቀን መጠን ቡድን ውስጥ የ ALT እና AST ቅነሳ ከተመሳሳይ የሊራግሉታይድ መጠን በጣም ከፍ ያለ ነው። ከፍተኛ ቅባት ባለው የ NASH መዳፊት ሞዴል ውስጥ, ዶሞቲድ የሄፕታይተስ ትራይግላይሰሪድ, ኢንፍላማቶሪ ምክንያቶች እና የ collagen ክምችትን በአንድ ጊዜ ሊቀንስ ይችላል, ይህም ከባድ የጉበት ፋይብሮሲስ ላለባቸው ሰዎች የቧንቧ መስመር እድገት ተስማሚ ነው. አጠቃላይ ሁሉም ክሊኒካዊ ሙከራዎች የተዋሃዱ አጭር ሰሌዳ፡- ቀላል ነጠላ ኢላማ ጂኤልፒ ፖሊፔፕታይድ በመካከለኛ እና በከባድ የጉበት ፋይብሮሲስ መቀልበስ ላይ ያለው ተጽእኖ የተገደበ ነው፣ እድገትን ብቻ ሊያዘገይ ይችላል።